Genetics of Food Intake

食物摄入,体重和肥胖的遗传学

几十年来,体重的维持已经在遗传控制之下,这主要是由于鉴定导致肥胖的小鼠突变。 最近,在很大的兴奋下,已经从小鼠和人类中克隆了几种这样的基因,并且很可能很快将鉴定出另外的遗传决定簇。

理解遗传控制超过体重的动机在很大程度上可归因于两个因素:

  • 发达国家肥胖是一个巨大的问题,寻求解决这个问题的药物的魅力是强大的。
  • 成年期肥胖发展与其他重要疾病(包括糖尿病,高血压和心脏病)的发展密切相关。

初步鉴定“肥胖基因”

要了解目前正在调查的“肥胖基因”背后的生理学,首先回顾一下1960年代使用对映小鼠进行的一些实验,这是有价值的。 今天很少使用的抗生素治疗技术涉及沿着两只动物的侧面切开切口,然后将它们缝合在一起以形成对称性对。 该技术的关键用途是使两只动物的血管系统结合,从而交换血源性分子。

许多年前,遗传学家在小鼠中鉴定了两个隐性突变,如果是纯合子,则导致老鼠变得严重肥胖。 两个基因被称为ob和db。 在ob / ob,db / db和正常小鼠之间构建的Parabiotic对导致以下观察结果:

  • 将肥胖ob / ob鼠标与正常鼠标配对:ob / ob鼠失去体重
  • 将肥胖的db / db鼠标与正常小鼠配对:正常的鼠标停止进食并减轻体重
  • 将肥胖ob / ob鼠标与肥胖db / db鼠标配对:ob / ob鼠标停止进食并减轻体重,而db / db鼠标不受影响。
  • 另外一个实验表明,当一对正常的对准小鼠中的一只被超标时,其“双”体重减轻。

这些观察结果与产生与下丘脑中的受体(可能是db基因产物)结合并抑制饥饿的饱和激素(可能是ob基因产物)是一致的。

最近通过克隆来自几种物种的ob和db基因获得了该模型的相当大的支持。 ob基因编码激素瘦素和db基因瘦素受体。 瘦蛋白由脂肪细胞分泌,具有减少食物摄入和增加代谢率的双重活性,这使得用于控制食物摄入的旧的“脂肪论”非常吸引人。

涉及维持体重的基因

很明显,瘦素及其受体只是可能是大量基因的两种,这些基因是控制肥胖的体重和发病机制的重要遗传决定因素。 迄今为止鉴定的涉及食物摄入和体重控制的其他一些基因和基因产物包括:

  • 神经肽Y在大脑的许多区域中合成,并且是进食行为的有效刺激剂。 瘦素似乎通过抑制神经肽Y的表达来抑制摄食。
  • 黑皮质素影响某些下丘脑神经元并抑制摄食行为。 小鼠中黑皮质素-4受体的靶向破坏与肥胖症的发展有关。
  • 羧肽酶E( 脂肪基因)是蛋白水解加工胰岛素原和其他激素如神经肽Y所必需的酶。在该基因中具有突变的小鼠随着年龄逐渐变得肥胖,并发展成可以通过用胰岛素治疗来抑制的高血糖。
  • 线粒体解偶联蛋白首先在棕色脂肪中发现,随后在白色脂肪和肌肉细胞中发现。 它们允许这些细胞内的线粒体脱离氧化磷酸化,这会使内膜上的质子梯度“短路”,导致ATP的产生减少,但产生热量( 发热的热生成 )。 一些研究表明,它们可能在人类和其他非健康动物的能量消耗,因此体重方面起重要作用。
  • β-肾上腺素能受体存在于棕色脂肪上,也许是白色脂肪。 去甲肾上腺素与脂肪细胞上的该受体的结合导致线粒体解偶联蛋白的转录增加,从而允许通过脂肪酸的水解增加产生热量。 最近有报道说,这种基因的某些突变使人变得肥胖,并在中年之前发展为糖尿病。
  • Tubby蛋白以及tubby相关蛋白是推定的转录因子。 管状蛋白质高度表达下丘脑和脑其他区域的室旁核。 在tubby基因中具有天然存在或设计的突变的小鼠显示出成年的肥胖发作,但是所涉及的机制是未知的。

参考和评论

  • Comuzzie AG和Allison DB:寻找人类肥胖基因。 Science 280:1374,1998。
  • Gura T:解偶联蛋白为肥胖症的原因提供了新的线索。 Science 280:1369,1998。
  • Martin RJ,White BD,Hulsey MG:体重调节。 美国科学家杂志79:528-541,1991。[综合实验和对食物摄入的控制]
  • Naggart JK,Fricker LD,Varlomov O等:在与羧肽酶E突变相关的肥胖脂肪/脂肪小鼠中的超胰岛素血症,其降低酶活性。
  • Santagata S,Boggon TJ,Baird CL等:通过tubby蛋白的G蛋白信号传导。 Science 292:2041-2050,2001。
  • 狼G:新的解偶联蛋白:人体重量调节系统的潜在成分。 营养评论。 55:178,1997。
  • Woods SC,Seeley RJ,Porte D,Schwartz MW:用于调节食物摄取和能量稳态的信号。 科学280:1378,1998。
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